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看完這些你就知道雷帕霉素的作用機(jī)理了
  雷帕霉素通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo),阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程,雷帕霉素可阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)通路。
 
  雷帕霉素和FK506一樣,結(jié)合在相同的免疫親和蛋白(immunophilin)FKBP12上,形成RAPA-FKBP12復(fù)合物,這種復(fù)合物不能與鈣調(diào)素結(jié)合,并且雷帕霉素亦不抑制T細(xì)胞的早期激活或直接減少細(xì)胞因子的合成。這種復(fù)合物的靶蛋白早是在酵母菌中被確定,稱為TOR1和TOR2。
 
  研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能抑制70-KDaS6激酶(p70S6K)的活性,該酶與細(xì)胞周期中的許多關(guān)鍵的不同細(xì)胞過程有密切的關(guān)系。
 
  但是在無細(xì)胞體系(cell-freesystem)中,RAPA-PKBP復(fù)合物卻不能抑制p70S6K的活性,亦即RAPA-PKBP復(fù)合物與p70S6K之間無直接的相互作用,故推測(cè)雷帕霉素可能作用于p70S6K之前的過程,抑制其他激酶或激活磷酸酶,其結(jié)果是雷帕霉素至少抑制二種底物:
 
  ①促進(jìn)蛋白合成的S6核糖體蛋白,
 
  ②誘導(dǎo)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子(CREM)。雷帕霉素對(duì)DNA多聚酶δ來說是一種必要的過程因子,同時(shí)在細(xì)胞進(jìn)入S期的過程中亦是需要的。
 
  雷帕霉素能降低細(xì)胞周期依賴性激酶(cdk)和細(xì)胞周期蛋白(cyclin)復(fù)合物激酶的活性。細(xì)胞周期全過程需要不間斷的cdk和cyclin復(fù)合物的活化。
 
  雷帕霉素對(duì)cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平無任何影響,但卻能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復(fù)合物的激酶活性。
 
  在G1期的中晚期進(jìn)程中,這些激酶的活性包括從cyclin-cdk復(fù)合物中去除cyclin依賴的激酶抑制因子p27kip1,雷帕霉素通過抑制了cyclin-cdk復(fù)合物激酶的活性,從而預(yù)防了p27的清除,阻斷了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復(fù)合物的活化,結(jié)果導(dǎo)致之后的細(xì)胞進(jìn)程被抑制:視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)的過磷酸化和Rb-E2F復(fù)合物的分離。E2F轉(zhuǎn)錄因子的活化降低導(dǎo)致了細(xì)胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及轉(zhuǎn)錄活性需要的絲氨酸/蘇氨酸激酶的下調(diào)。
 
  雷帕霉素對(duì)在細(xì)胞周期中有關(guān)鍵作用的原癌基因Bcl-2的轉(zhuǎn)錄有抑制作用,Bcl-2的表達(dá)減少可促使活化的淋巴細(xì)胞凋亡。
 
  雷帕霉素也可預(yù)防CD-28介導(dǎo)的IKBα的下調(diào),抑制了c-rel的細(xì)胞核易位。c-rel是一種CD-28反應(yīng)元件調(diào)節(jié)子結(jié)合因子,能使IL-2的基因表達(dá)持續(xù)下調(diào)。
 
  此外,雷帕霉素對(duì)細(xì)胞由G1期至S期的發(fā)展的干擾作用,在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它不是一種有效的細(xì)胞因子合成抑制劑,而是對(duì)活化T細(xì)胞和B細(xì)胞的生長因子和細(xì)胞因子等產(chǎn)生相反作用。RAPA不局限于對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生作用,它亦能抑制平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增殖。
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